Tony Lip, un videur italo-américain sans instruction reconnu pour obtenir ce qu'il veut grâce à ses poings, est embauché à titre de chauffeur pour le célèbre pianiste afro-américain Don Shirley. Partant de Manhattan pour se rendre dans le sud des États-Unis, les deux hommes doivent se rabattre sur le livre « Negro Motorist Green Book » afin de mettre les pieds dans les quelques lieux où les hommes et les femmes noirs ne sont pas en danger.

Confrontés au racisme et à l'insécurité, mais aussi témoins de l'humanité des gens et de leur l'humour, les deux hommes formant un improbable duo sont poussés à mettre leurs différences de côté pour s'épanouir et survivre.